右旋硫辛酸制備

摘要

摘要:硫辛酸是既具水溶性又具脂溶性的兩性分子，其氧化型、還原型在水及脂兩相環境中均能發揮很好的抗氧化作用，它的抗氧化效果勝過維生素A、C、E,并能消除加速老化與致病的自由基的物質。合成具有右旋硫辛酸的方法主要有手性助劑誘導、手性拆分、不對稱合成等。

采用R (+) a-甲基芐胺作為手性拆分劑，根據其與硫辛酸合成的鹽在甲苯中溶解度的不同來進行拆分的原理得到了純度較好右旋硫辛酸。

關鍵詞: R (+)硫辛酸; R (+) a-甲基芐胺;旋光;拆分;消旋

一、前言

硫辛酸(alpha lipoic acid) 是一種能消除加速老化與致病的自由基、類似維他命的物質，硫辛酸是- -種存 在于粒線體的酵素,硫辛酸在體內經腸道吸收后進入細胞,兼具脂溶性與水溶性的特性,因此可以在全身通行無阻，到達任何一個細胞部位,提供人體全面效能，是唯一兼 具脂溶性與水溶性的萬能活氧劑。美國加州大學柏克萊分校的派克博士(Dr.LesterPacker)是世界項尖的硫辛酸和抗氧化劑權威。他發現硫辛酸

不像別的抗氧化劑在體內只有一項特定的任務，它具「自由體」的身份，能在其它抗.

氧化劑短缺時為之「代打」; 也就是說，如果您體內缺乏維他命E或C,硫辛酸將暫時

接手它們的工作。而且硫辛酸還能大大增強維他命C和E的作用，于是，如果將.

Alpha-Lipoic Acid 和- -些其它的抗氧化成份一起制成復方， 可能就會提高這些抗氧

化成份的效果,少數的研究報告顯示硫辛酸用來預防甚至治療某些疾病如:AIDS、糖

尿病及其并發癥、神經系統退化及肝機能失調等癥狀。但由于硫辛酸只少量存在于馬

鈴薯、菠菜及肉類中，因此若要補充足夠的硫辛酸來預防疾病，最好還是選擇已萃取

好的營養補充品市面上業者常常將硫辛酸與葡萄子，綠茶，維他命C等成份制成復方

產品。

       硫辛酸是一種抗氧化效果勝過維生素A、C、E,并能消除加速老化與致病的自由基的物質。同時硫辛酸還有多種對人體有益的作用。一、輔助治療2型糖尿病改善胰島功能與葡萄糖代謝。保護神經細胞。硫辛酸可使糖尿病患者的神經病變明顯減輕。對尚未出現神經病變的糖尿病患者有預防保護作用。二、硫辛酸可預防白內障，因為白內障是由于眼睛內的晶體受到氧化造成的。三、治療肝壞死及乙肝、丙肝，硫辛酸可結合并分解肝內毒素，減輕肝炎癥狀，恢復肝功能。四、預防肌肉損傷，加速肌肉復原硫辛酸五、改善艾滋病患者的血液狀態HIV患者的抗氧化防御系統通常較薄弱。由于抗氧化劑缺乏，所以在氧化劑刺激病毒時無法防止病毒繁殖。此外，硫辛酸還有預防心血管疾病、老年性癡呆、帕金森氏病、中風、糖尿病等作用，并有益于皮膚美容，延緩人體各重要器官的衰老。

        硫辛酸是B族維生素,在歐洲是用于治療糖尿病性神經病或神經系統并發癥的藥物。而且還是一種超強型的抗氧化劑，被稱為“萬能抗氧化劑”，更是自由基捕手，是機體細胞利用糖類等能源物質產生能量所需的一-種限制性必需營養物質，廣泛用于治療和預防心臟病、糖尿病等多種疾病。-般認為它能保存和再生其它抗氧化劑，如維生素C和E等，并能平衡血糖濃度。有效增強體內免疫系統，免受于自由基的破壞。它對多種病癥具有治療功效:肝病、糖尿病、人類后天免疫不全帶原者、艾滋病、牛皮蘚、濕疹、燒傷、皮膚癌、多發性硬化癥、帕金森氏癥、神經科方面的疾病、風濕病、風濕性關節炎、紅斑性狼瘡、硬皮癥、自體免疫方面的疾病、白內障、其它眼科疾病、心臟病、中風、動脈硬化、用于 急性及慢性肝炎、肝硬變、肝性昏迷、脂肪肝等疾病。硫辛酸還是一 種重 屬螯合劑。硫辛 酸類藥可抑制早老性癡呆，將硫辛酸類藥物這種價格低廉的糖尿病輔助治療藥物與治療阿爾茨海默癥的常用藥物乙酰膽堿酯酶抑制劑配合使用，可以有效抑制病人病情發作，并使部分病人的病情得到緩解。硫辛酸的作用力很強，它參與能量代謝，增加其它抗氧化劑消滅自由基的能力，促進恢復，提高人體增肌減脂的能力，還可以提高胰島素敏感性，幫助肌酸導入肌肉細胞,硫辛酸是擋住衰老的七種營養品之一?？梢悦李?、活化細胞、改善生發。硫辛酸具體功效1、強化肝能:硫辛酸具有可以強化肝臟活動的機能，因此早期也被當作是食物中毒或是金屬中毒的解毒劑來使用。

      2、保護身體:在歐洲特別針對硫辛酸作為抗氧化物的部分來做研究，發現硫辛酸能保護肝臟及心臟的損害、抑制體內癌細胞的發生，并緩和體內因發炎所引起的過敏、關節炎及氣喘等。3、養顏美容抗衰老:硫辛酸具有令人驚訝的抗氧化能力，能將造成肌膚老化的活性氧成分去除，且由于比維他命E的分子還要小，再加上又是兼具水溶性及溶脂性，所以皮膚吸收相當容易。4、減肥:這是在日本引發風潮的最大原因，硫辛酸當作抗氧化物質，甚至比目前走紅臺灣的葡萄籽(OPC) 的效果還要好，是日本及美國都已知道的事實。但是日本強調硫辛酸是中老年肥胖的救世主，對于男性的減肥效果能在短短半年內呈現，而對于皮下脂肪較厚的女性，雖然在幾個月要呈現出相同的效果很難長期堅持服用也可以有相同的效果。另外，硫辛酸也被使用在復方的保肝產品上(特別是經常喝酒的人群)，作為肝細胞修復所必要的營養素;健康的年輕人雖然也應該補充抗氧化劑來作為保養，不過并不完全需要補充硫辛酸(工作壓力過大和亞健康群體應該選擇);中年45歲以后，人體合成硫辛酸的能力幾乎沒有，因此，補充足夠的復合硫辛酸，不僅可以預防慢性疾病，還能在抗氧化、抗衰老方面有明顯改善。單方硫辛酸人體不能完全充分吸收，因此，硫辛酸- -般制成針劑(在醫院注射使用)，制成復方制劑則作為防治疾病和修復早中期病理損傷的功能性營養制劑，專家認為，硫辛酸與絞股藍皂甙和葡萄糖耐量因子吡啶酸鉻聯合運用，可以顯著提高硫辛酸的抗氧化活性。

 

二、右旋硫辛酸的合成

a-硫辛酸的光學活性僅限于其右旋體。合成右旋硫辛酸的方法有很多,可以從外消旋a-硫辛酸進行化學拆分或動力學拆分[1-5]得到，也可以通過手性助劑誘導合成[6]、中間化合物的不對稱環氧化合成[7.8]或以手性合成子的方式不對稱合成。

2.1手性輔助劑誘導

Ravindranathan合成右旋硫辛酸是從1, 3-丙烷二醇開始,采用手性酮(D-薄荷酮)作可以循環使用的手性輔助劑，總收率是70%。路線如圖1所示。

?

2.2手性合成子的不對稱合成法[6]以天然的手性化合物為底物進行不對稱合成可以得到光學活性的右旋硫辛酸。RamaRao從D-葡萄糖開始成功地合成了右旋硫辛酸。路線如圖2所示。

 

2.3生成非對映異構體法[6]

此法屬于化學拆分法,通過化學反應，用手性試劑將外消旋體中的兩種對映體轉變為非對映異構體鹽,再通過鹽的物化性質將它們分開。以(R)-(+)-a -甲芐胺為拆分劑，合成右旋硫辛酸包括以下方面

2.3.1用(R)-(+)-a -甲芐胺(FEA)鹽化外消旋硫辛酸;

2.3.2過濾分離出被結晶的R-(+)-a-硫辛酸-(R)-(+)-a-甲芐胺的非對映異構體鹽;

2.3.3以非極性/極性溶劑(甲苯/甲醇或甲苯/DMF)的混合物為溶劑，通過重結晶提純出.上述(2)中的鹽;

2.3.4分離非對映異構體鹽得到右旋硫辛酸。方法是將鹽與酸反應，所用酸為含

3~6個碳的脂肪族羥基羧酸(如檸檬酸)和磷酸溶液。.用這種方法得到的右旋硫辛酸純度極高(>99%,HPLC),收率在55%左右,并且外消旋硫辛酸可以循環使用，因此這是較為理想的合成方法。

2.4不對稱Baeyer Villiger氧化[9]以環已酮為起始原料合成外消旋硫辛酸是一種常用的合成方法。該方法中的2-代環己酮是- - 個具有手性中心的化合物,該類酮通過不對稱Baeyer Villiger 氧化可以得到R或S型的內酯,內酯再轉化為右旋硫辛酸。合成路線如圖3所示。

 

?

三、實驗部分

 

3.1實驗原理

本論文中采用R (+) a-甲基芐胺作為手性拆分劑，根據其與硫辛酸合成的鹽在甲

苯中溶解度的不同來進行拆分的原理得到了純度較好右旋硫辛酸。拆分路線如圖4所

示。

 

?

3.2實驗步驟

口 36克(0.174mo1) 硫辛酸溶于360ml甲苯，38~39C.

口加入13.5g (0. 11mol) R (+) a-甲基芐胺。

口冷至25"C

口過濾，用20m1 甲苯洗滌。

口干后得，a克硫辛酸R (+) a-甲基芐胺。

口用甲苯/甲醇(50:1, 29g粗品用250ml甲苯)于68~69加熱，全溶冷至10C。

口過濾，用15ml甲苯淋洗，干后得b克一次重結晶產品。

口用甲苯/甲醇(100:3, 25.9g - -次重結晶產品用200ml甲茶)，加熱68C使其溶解，冷至10C，過濾。

口濾餅用10ml甲苯淋洗，干后的cg二次重結晶產品。

口甲苯/甲醇(160:7,20.5g二次重結晶產品用160ml甲苯), 第三次重結晶得dg.

口將R(+). R(+)鹽懸浮于(18.2g第三次重結晶產品用120ml甲苯)，36~37C.

口檸檬酸10. bg (10.. 5/208-0.050mol, 0. 15當量) /21ml甲醇，溶液在.45分鐘內滴加入完成。

口有機相分層，下層為檸檬酸R(+). R(+)a-甲基芐胺,用50ml水洗三次。

口水相用20ml萃取三次，合并有機相，在用100ml水洗三次。有機相合并，其空濃縮近干。

口有機相合并，真空濃縮近干。

口殘渣溶于75ml環已烷/5ml乙酸乙酯，加熱39' 40C.

口母液冷至7"C在讓R (+)硫辛酸好結晶。

口過濾，用10ml環已烷淋洗。

口干后，得e克R (+)硫辛酸。

s 3外消旋硫辛酸拆分方法改進原理

先加入S (-) a-甲基芐胺，去掉大部分S (-) 硫辛酸。在用R≤+) a-甲基芐胺

與R (+)硫辛酸成鹽在甲苯中溶解度較小的原理。對外消旋硫辛酸拆分方法改進，改

進路線如圖5所示。

實驗步驟

①36克(0.174mo1) 溶于360ml甲苯，38^ 39C。

②加入10.5g (0. 087mo1) S (-) a-甲基芐胺。

③冷至25"C,過濾，用20ml甲苯洗滌，干后得，x (17.9)克S(-). s(-)鹽。

④母液用6.0g檸檬酸/12ml甲醇，溶液在30分鐘內滴加入完成.

⑤有機相分層，下層為檸檬酸R(+).s(-) a -甲基芐胺,用50ml水洗三次。

⑥水相用20ml萃取三次，合并有機相，在用100ml水洗三次。

⑦有機相合并，真空濃縮近干，得21. 7g硫辛酸。測得比旋光度為48. 18。

⑧21. 7g硫辛酸溶于217ml甲苯，38^ 39C.

⑨加入11.5g (0. 11mol) R (+) a-甲基芐胺，冷至25C,過濾，用20ml甲苯洗滌。

干后得，h (28)克粗品。

10.用甲苯/甲醇(50:1, 29g粗品用250ml甲苯)于68° ~69加熱，全溶冷至10C。

過濾，用15ml甲苯淋洗，干后得i (23.6) 克一次重結晶產品。

用甲苯/甲醇(100:3, 25. 9g一次重結晶產品用200ml甲苯)，加熱68C使其溶解，冷至10C,過濾。

濾餅用10ml甲苯淋洗，干后的就j (20.9) g二次重結晶產品。

甲苯/甲醇(160:7, 20. 5g二次重結晶產品用160ml甲苯)，第三次重結晶得k (16.2g)。將R (+). R (+)鹽懸浮于(18. 2g第三次重結晶產品用120ml甲苯)，36^ 37C. .檸檬酸9.3g (10. 5/208=0. 050mo1,0. 15當量) /18. 61ml甲醇，溶液在45分鐘內滴加入完成。

有機相分層，下層為檸檬酸R(+). R(+) a-甲基芐胺(15. 7g)，用50ml水洗三次。

水相用20ml萃取三次，合并有機相，在用100ml水洗三次。有機相合并，真空濃縮近干。

殘渣溶于75ml環已烷/5ml乙酸乙酯，加熱39 ~40C.母液冷至7C在讓R (+)硫辛酸好結晶。過濾，用10ml環己烷淋洗。干后，得1 (6.4) 克R (+)硫辛酸。([a]=110.7° )

 

3.5實驗結果與討論

目前，制備R (+) -硫辛酸的各合成路線收率均不超過30% (基于原料)。且大部分路線成本極高,合成步驟煩瑣。用此方法雖然只能達到18^ 20%的收率，但方法簡單實用，適合工業化生產。由上面的實驗結果中可以看出，文獻方法得到的收率低，且得到的產品比旋光度不高(84.0~101. 6° )。但改進后的方法收率雖然沒有大的提高，但其比旋光度比改進前的方法要大大提高(110.7° )。改進后的方法可以在某些方面可以進一-步完善，比如加苯乙胺的量(包括加S (-)和R (+)苯乙胺)、冷卻方法、減壓蒸餾甲苯的溫度等，因而改進后的方法在收率方面還可以有所提高，值得進一步研究。

 

?

?

?

克拉瑪爾試劑tel: 4001650900